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關于艾滋病,我們知道的可能是錯的

來源:鄭州豫慈健康體檢中心 添加時間:2015/6/9 閱讀次數:1626

 

艾滋病最早在臨床上被發現是在1981年,其病原體在1983年被確定。至今三十多年過去了,科學家們仍在尋找預防和治療艾滋病的辦法。盡管取得了不少進展,但一位權威科學家擔心艾滋病研究可能已經誤入歧途。

在艾滋病最早的爆發中,美國加州大學舊金山分校的杰伊·列維和三四名同事在許多壓力之下從病人的血液里分離出了HIV。他們是最早發表論文報告發現艾滋病病原體的三個研究小組之一。自那之后,列維一直專注于艾滋病的研究。在這種疾病被發現十年的時候,列維說人類對它的認識只是“二年級水平”;在三十年的時候,他認為人們也才到“五年級水平”。

現在,列維擔心人們一些考慮問題的方向是跑偏的。“我的擔心是,對于艾滋病和HIV的研究方向和某些觀點是誤入歧途的,研究者必須停下來,然后根據科學所指引的方向前進。”列維最近表示

一年半之前,在一次由《柳葉刀》雜志和《細胞》雜志主辦的學術會議上,列維首次表達了他的一些擔心。會后,《分子醫學動態》的主編找到列維,約請他把自己的觀點寫成文章發表出來。

于是,列維寫了一篇文章,它發表在2015年4月份的《分子醫學動態》上。其中,列維一共整理出了六條研究者對于艾滋病和HIV的錯誤觀念,并認為研究者對某些思路的忽視會“威脅到HIV感染的長期解決方案”。


1
人體的防線

幾十年過去了,列維仍然清晰地記得當年艾滋病剛剛被發現的時候,每一個來到實驗室的患者都對生存充滿了絕望。艾滋病就像是死刑判決。但隨著時間的推移,研究者們發現,某些艾滋病患者是可以控制好HIV感染的,他們并不需要治療。具體來說,HIV-1型感染者中有5%到8%的人能至少控制病毒10年,有些人能夠長達35年。還有一些人多次暴露于HIV卻能夠免于感染。


HIV感染就意味著死亡嗎?這是列維指出的第一個錯誤觀念。“許多被感染的人都不需要治療就能過正常的生活。對這種看起來減弱了的病毒感染進行研究,會讓我們學到很多。”列維表示。


這一發現其實并不是近幾年才有的。早在1996年,就有研究者發表文章指出了這一現象,并將原因指向了人體的先天性免疫響應。當時,研究者提出疑問:這是否意味著“大自然已經替我們完成了實驗”?2001年,列維再次提出這一觀點。在HIV入侵人體的幾分鐘時間內,先天性免疫響應會發揮作用,試圖阻斷病原體。如果這一行動沒有成功,那么獲得性免疫會在接下來的幾天到幾周中與HIV斗爭。


在防御的過程中,先天性免疫細胞會制造細胞因子來直接控制病毒,以及影響獲得性免疫響應的程度。因此,先天性免疫響應是人體對付外界入侵微生物的第一道防線,在對抗艾滋病的研究中,它的重要性應該與獲得性免疫等同——這是列維強調的第二點。

他指出,如果能用疫苗來提升早期的先天性免疫響應,那么這對于對抗HIV將會是很重要的。


不過,即便已經有了三十多年的研究經驗,人類仍然并不完全清楚免疫系統是如何對HIV入侵做出響應的。這是一個涉及多種細胞和多個機制的復雜過程。有一類叫做CD8+的T淋巴細胞很長時間以來受到科學家的關注,因為它被認為能夠殺死被HIV感染了的細胞。
而列維強調,CD8+細胞并不見得殺死被感染的細胞,而是可以通過某些細胞因子(CAF)抑制病毒,讓病毒無法繁殖,細胞也不必死亡。在臨床上,屬于此種情況的病人會保持一種相對健康的狀態。正是由于這樣一種機制能夠應對所有亞型的HIV,列維認為從這個角度來研究艾滋病疫苗是很重要的。
2
尋找治愈方法

在對艾滋病的治療中,抗逆轉錄病毒治療(ART)是一種被廣泛應用的方法。根據2013年發表的一項研究,ART能夠快速大幅度提高成人病患的壽命;在2004年到2011年間,這一療法讓非洲南部某地區的患者壽命提高了11.3年。


在實際操作中,一個人一旦被確診感染HIV就很可能被醫生開出ART的處方。然而列維認為,這樣的做法并不正確。他在最近的文章中提出,“不管病毒復制的情況而一刀切地采用療法,這是否會免除傷害,是并不清楚的。”長期的ART治療可能會產生副作用,包括肝和腎的紊亂。就像前面提到的那樣,一些人雖然被HIV感染,但是病毒在體內是被抑制的。列維說,問題的關鍵在于,究竟是這種低水平的病毒復制對身體所帶來的傷害大,還是療法的副作用對身體的傷害大。


他并不建議對所有感染者都使用ART療法。這是列維提出的第四點。“讓人終生接受ART療法,就像是無窮盡地讓人做化療。”他寫道。


同時,列維也建議他的同行們慎將ART當作預防艾滋病的手段來運用。這似乎是一種趨勢:ART近些年開始被越來越多地用在了HIV陰性的人身上,以達到預防的目的。然而列維認為這也是歧途,只是在追求短期效益。他擔心具耐藥性的病毒可能會由此產生。


在艾滋病的預防上,自1980年代初,研究者就在尋找疫苗。三十多年過去了,進展并不順利。在眾多一期、二期、三期的實驗中,只有一個達到了有限的保護,有效率也僅僅是31%。現在,眾多的研究項目將注意力放在尋找更好的抗體來消除病毒上。有少數研究曾經著眼于先天性免疫響應,但并不成功,這個方向也隨之變得不被重視。


列維認為,實際上,先天性免疫的方向與獲得性免疫的方向是同等重要的。“一些人多次經生殖液乃至血液途徑暴露于HIV卻并未被感染。是什么因素給了他們保護?”列維問道,“再者,一種滅活疫苗在預防貓的慢病毒感染上起到了作用,這種疫苗顯示出了用于預防馬傳染性貧血的前景。這條路線是否對HIV有用?”馬傳染性貧血是發生在馬匹中的一種病,其與艾滋病有諸多相似之處。


在尋找艾滋病治愈方法的道路上,研究者們采取了各種不同的路徑。但列維指出,其中“一個流行的策略并不是建立在堅實的實驗基礎上的”。這個策略,是研究者們設法通過激活休眠的HIV病毒來殺滅它們。


艾滋病治療中的一個巨大挑戰,就在于大量的HIV是可以在免疫細胞中呈休眠狀態的,它們分布在病人全身,免疫系統無法識別,而治療一旦停止,它們就會全面反攻。一些研究者認為,如果能夠激活這些休眠的病毒,讓它們復制HIV,那么免疫系統就可以識別出它們;同時,它們一旦制造出新的HIV,被感染的細胞就會死亡,其他的醫學干預則可以殺死病毒。


不過,列維認為這種策略缺乏科學基礎。“對HIV的初步研究顯示,病毒的復制并不一定會帶來細胞的死亡。”他說。


對于一種能夠將自身嵌入細胞基因中去的病毒,如何能夠殺滅它們,這個挑戰需要研究者更多的理解。這是列維強調的最后一點。他認為,最有可能取得成功的方向,仍然是提升免疫系統的響應。現在已經有研究者在用基因編輯的方法來模仿“柏林病人”的狀況。


2008年,一位名叫蒂莫西·布朗(Timothy Brown)的HIV感染者被報告在經過兩次干細胞移植后,艾滋病被“治愈”了。他被醫學界稱為“柏林病人”。移植手術中的捐贈者,是一個對HIV免疫的人。


“(基因編輯)這種策略可能會帶來對HIV的長效控制,就像在健康的長期生還者身上看到的那樣。”列維說,“在這種情況下,病毒的復制和它的潛在的有害影響可以被避免。根本上來說,被感染的人是‘功能性治愈’的。”
3
識別“抗病毒因子”

“我所說的這幾點對于中國來說都很重要。”列維是包括中國在內的許多國家的艾滋病顧問。“我很擔心人們的主要前進方向沒有在以免疫為基礎的療法上。”他說這是他整篇文章所重點強調的,“顯然,如果制藥公司能夠觀察長期幸存者,然后利用這些信息來研發免疫學的療法,那會是非常好的,我覺得那會比現在的抗逆轉錄病毒療法的毒性低很多。”


“因為免疫系統是復雜的,大多數公司不愿意投身這個領域,而更愿意僅僅研發新的抗病毒藥物。”他繼續說,“制藥公司需要認識到的是,如果他們去理解免疫系統,那么他們的方向就不單是針對HIV感染的,還會包括其他病毒感染以及癌癥和自身免疫性疾病。”


列維自己的實驗室目前正在試圖找到CD8+細胞所釋放出的“抗病毒因子”(CAF)。這些蛋白的量非常小,是皮克(10的負12次方克)量級的,如果沒有幾公升的材料,那么連質譜測量也無法找到它們。“以實驗室所培養的免疫細胞是很難做到這一點的,”列維說,“但我們仍然在取得進展,希望能夠識別出這種蛋白。”


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