來源：鄭州市金水區豫慈門診部 添加時間：2015/3/3 閱讀次數：1480
一些病毒在經過特殊的改造后，能有效地感染、破壞人體內的腫瘤，但對健康組織沒有明顯損傷。目前已有十余種抗腫瘤病毒進入了臨床試驗階段，它們可以作為單獨的療法，或者與現有的療法聯用。
1904年，意大利的一位婦女遭遇了兩件威脅生命的事：先是被診斷出宮頸癌，后又被狗咬傷。醫生為她注射了狂犬疫苗，而她那“大得不可思議”的腫瘤緊跟著消失了。直到1912年，她體內都沒有再出現過腫瘤。
此后不久，其他幾個患有宮頸癌的意大利婦女也注射了這種疫苗——一種減毒的狂犬病毒。尼古拉·德帕斯在1910年寫了一篇報道，對疫苗的療效進行了這樣的描述：一些患者身上的腫瘤縮小了——這可能是因為病毒以某種方式殺滅了癌細胞。不過，這些患者最終都死于癌癥復發。
1新的療法
患者終究未能幸免，但一個新的概念從此誕生——利用能殺死惡性癌細胞的病毒來治療癌癥，即現在所說的“溶瘤病毒療法”。研究人員已在實驗室的動物模型中獲得了一些成功，但很長一段時間以來，臨床試驗中的病人，僅有部分能對藥物產生應答，治愈病例更是十分罕有，溶瘤病毒療法因此一直處在癌癥研究的次要位置。這種療法自身也面臨諸多困境：人們還不清楚溶瘤病毒的作用機制，也不知道怎樣使用病毒來治療腫瘤；科學家也缺少能改造出更有效的病毒株的工具，并且，醫生往往不愿用病原體去感染患者。醫生更青睞毒物（即化療藥物），而非微生物，這主要是因為化療藥物讓他們覺得“更安全”，也因為他們對化療藥物的理解得更透徹。
然而，今時已大不同于往日。自上世紀90年代起，研究人員對癌癥和病毒有了更深入的理解，也獲得了操作基因的工具，進而逐漸揭示了病毒攻擊癌細胞的具體機制。研究人員也開始設計方法，想要從遺傳學上改變病毒，增強它們殺傷癌細胞的能力，并防止病毒引起不必要的副作用。
他們的付出已經得到了回報。已有十余種針對不同癌癥的溶瘤病毒進入了不同的臨床試驗階段。其中，幾個進展最快的病毒為研究人員帶來了希望，美國食品及藥品管理局（FDA）有望在幾年內批準其中一種或幾種病毒用于癌癥治療。
特別值得注意的是，科學家在2013年6月召開的美國臨床腫瘤學會年會上發布的研究結果顯示，在一項使用病毒療法治療晚期轉移性黑色素瘤（一種皮膚癌）的大規模臨床試驗中，11%的患者對治療產生了“完全應答”——治療后體內再無癌癥跡象。
這種名為T-Vec的藥物，是一種經基因改造的單純皰疹病毒，可以對腫瘤進行雙重打擊：既能直接破壞癌細胞，又可產生一種名叫GM-CSF的蛋白質來刺激免疫系統，促使免疫系統攻擊癌細胞。許多癌癥療法都有嚴重的副作用，與之形成鮮明對照的是，這種病毒所引起的最嚴重的副作用是只流感樣癥狀，如疲勞、畏寒、發熱。生產該藥物的安進公司（Amgen）在2013年11月和2014年春季發布了臨床研究的總體生存期數據：那些接受T-Vec治療的患者自用藥以后的生存時間，比單獨用GM-CSF治療的患者長4個月。
這樣的數據看起來或許令人失望。但研究人員興奮地發現，接受治療的患者中，每10個就有1個能對T-Vec產生完全應答，這一比例超過了近期獲批的所有用于治療轉移性黑色素瘤的藥物——其中包括一種叫做維羅非尼的藥物。維羅非尼2011年獲批用于治療轉移性黑色素瘤。在其獲批前，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）刊登過的一項研究表明，受試者對維羅非尼的完全應答率不到1%——遠小于T-Vec。
在T-Vec的案例中，最為鼓舞人心的是2009年的一項報告。報告顯示，對此療法有應答的患者中，近90%都存活了3年以上。例如，新澤西州一位名叫休·博林的女性黑色素瘤患者，標準的療法對她均已無效，癌細胞仍在持續擴散。她因此加入了T-Vec的臨床試驗。治療3年以后，現年61歲的博林擺脫了癌癥。“我是幸運者之一，”她說，“T-Vec是我的‘神藥’。”
毋庸置疑，我們的目標，是希望將博林的經歷變得更具普適性，使得可以完全擺脫腫瘤的患者比例超過11%。一些正處于臨床試驗中的病毒很可能就有這樣的療效。而與此同時，研究溶瘤病毒療法的科學家們將繼續探索，尋找對更多患者更加有效的病毒療法。
2可編程的“活機器”
病毒的許多特質，都十分有利于殺傷癌細胞。科學家正在設法對其中的一些進行強化，從而改善其效價強度（potency，指達到某種治療效果所需的藥物劑量）和安全性。舉例來說，某些病毒——不論是單獨用于治療，還是與一些刺激因子共同作用——會選擇性地感染癌細胞，避開正常細胞；還有一些病毒只在癌細胞中復制，不會傷害正常細胞。這種選擇效應對減小藥物的毒副作用非常重要，因為毒副作用常常源于藥物對正常組織的傷害。
一旦進入癌細胞，病毒就會成為強大的殺戮機器。自然界中，沒有任何病毒可以離開宿主細胞獨立繁殖。但是，一旦病毒在細胞中找到了適宜的條件，它們就能劫持細胞中負責基因復制與蛋白合成的“機器”，為自己的復制服務。如果病毒能順利地劫持癌細胞，一個病毒就會產生一群子代病毒，然后從被感染的癌細胞中魚貫而出，進而尋找和感染周圍甚至更遠處的癌細胞。有時候，逸散的病毒能在沖出宿主細胞的同時將其撕成碎片，即將其“溶解”，“溶瘤病毒”療法也因此得名。在另一些情況下，病毒會更加低調地殺傷癌細胞，它們可以精確地調控癌細胞，啟動細胞的自毀程序，誘其“自殺”——進入所謂的“細胞凋亡”過程。本質上，進入人體的病毒可以被看作這樣一類藥物：它們能將被感染的細胞變為“藥物工廠”，制造出更多的藥物，繼而再將這些“工廠”關閉。
病毒療法的另一個優勢，在于能通過多條路徑攻擊癌癥。很多抗癌藥僅能干擾癌細胞的一類功能——這是一個普遍的缺陷，因為惡性細胞經常能找到應對這種干擾的方式。而且，癌細胞構成的是一個生態系統——它們都由某一個異常的祖代細胞繁衍而來，但各自具有不同的遺傳變異和其他異常特征。因此，對某些癌細胞有效的藥物，對另一些癌細胞不一定有效。以上就是腫瘤對治療產生耐藥性、復發并使患者死亡的兩大原因。正是由于這些原因，醫生經常會使用多種治療方法，從多角度攻擊腫瘤——就像如今對HIV攜帶者的治療模式一樣。然而，病毒療法本身，就更像是一個由多種療法組成的聯合體，而非只具有一種功能的單調工具——因為病毒能同時破壞癌細胞的多種進程。所以，相較而言，癌細胞不容易對病毒產生耐藥性。
除了直接破壞癌細胞，入侵的病毒還會觸發若干“旁觀者機制”。這其中包括一種名為血管萎陷的機制。通過旁觀者機制，病毒能夠殺死那些無法被病毒感染的癌細胞。這些病毒雖然主要感染癌細胞，但某些病毒還能感染腫瘤血管，將免疫細胞召集至血管部位，將其摧毀，最終阻斷輸向腫瘤的血流。另一種重要的旁觀者機制，則會將免疫細胞迅速召集至腫瘤部位，以對抗病毒的感染。過去，這類免疫應答常被看作妨礙病毒療法獲得成功的主要原因。理論上講確實如此：迅速而強勁的免疫攻擊，可以趕在病毒感染更多癌細胞之前，清除被病毒感染的細胞。事實上，早期的研究人員都在想辦法避開免疫系統，從而為病毒在腫瘤內部的擴散爭取時間。
但是，最近的研究顯示，這些免疫細胞有時會調轉槍頭，去攻擊癌細胞。在很多情況下，這一點對治療至關重要。雖然我們還不完全清楚這種轉變是何時、為何，以及如何發生的，但我們知道，病毒在感染、殺傷癌細胞的過程中制造了許多細胞碎片，這些碎片可以誘導機體制造一種名為細胞因子的免疫刺激小分子，并激活免疫系統的樹突狀細胞。樹突狀細胞的常規任務，是檢查機體內是否有異物存在，并向免疫系統的T細胞發出警報，啟動其應答機制，抗擊這些顯而易見的“入侵者”。我們認為，在這種情況下，樹突細胞就能夠將把腫瘤的組分當做“異物”處理，并喚醒整個免疫系統，使其意識到病人體內有腫瘤正在生長。
除了以上這些極具潛力的優勢，病毒還具有“可改造性”，經改造的病毒能夠獲得天然病毒所沒有的特點。例如，通過遺傳學改造，我們可以降低病毒在健康細胞內復制的能力，提高它們在癌細胞中復制的選擇性。我們也可以通過改造病毒的基因組，賦予它們其他抗癌特性——例如T-Vex病毒那種促進機體對腫瘤進行免疫攻擊的能力。
利用病毒的力量來治療腫瘤，是一項已經進行良久，并正在取得進展的工作。分子遺傳學、癌癥生物學、腫瘤免疫學、免疫治療學、病毒學和基因治療等領域數十年的研究結果，使得研究人員終于得到了他們所需的一整套工具和知識，利用病毒與人體的相互作用來治療腫瘤。我們已經證實，溶瘤病毒療法能有效地治療癌癥。當下的問題是，如何使它對更多的患者產生效果，并且最終實現德帕斯在百年前的夢想，與病毒“化敵為友”，拯救癌癥患者的生命。
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